GPX4 promotes the Golgi translocati

GPX4 promotes the Golgi translocation of STING. GPX4 deficiency and inhibition had no influence on the binding of HSV-1 genomic DNA to cGAS (Extended Data Fig. 6a,b), the enzyme activity of cGAS (Extended Data Fig. 6c) or cGAMP activity in macrophages (Extended Data Fig. 6d,e). Next, we examined the effect of GPX4 on STING activation. GPX4 enhanced IFN-β luciferase activation, whereas RSL3 and FIN56 decreased IFN-β luciferase activation in a dose-dependent manner in DMXAA-stimulated 293-Dual hSTING-A162 cells (Fig. 5a and Extended Data Fig. 7a). Furthermore, transfection of plasmids that encoded wild-type GPX4, but not the GPX4 U73A mutant (a peroxidase-activity-disrupted mutant, in which a Sec to Ala point mutation was introduced) in GPX4-deficient mouse embryonic fibroblasts (MEFs), rescued DMXAA-induced Ifnb expression (Fig. 5b and Extended Data Fig. 7b). These data indicate that GPX4 selectively regulates STING-dependent signaling through its enzymatic activity, although it has no effect on cGAS activity.cGAMP, produced by cGAS, is recognized by dimeric STING located at the ER, and then triggers STING activation. However, GPX4 inhibition did not affect cGAMP binding to STING and STING dimerization (Extended Data Fig. 7c–e). Trafficking of STING from the ER to the ER-Golgi intermediate compartments or the Golgi is a crucial step for STING phosphorylation and subsequent IRF3 activation9,31. GPX4 deficiency or inhibition attenuated DMXAA-induced STING phosphorylation (Fig. 5c and Extended Data Fig. 7f). Both GPX4 inhibition and 4-HNE inhibited HSV-1- and cGAMP-induced localization of STING at the Golgi (Fig. 5dand Extended Data Fig. 7g). V147 and N154 are disease-associated residues of STING and mutation of either of these residues causes

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GPX4促进STING的高尔基体易位。GPX4的缺乏和抑制对HSV-1 基因组DNA与cGAS的结合（扩展数据图6a，b）， cGAS 的酶活性（扩展数据图6c）或巨噬细胞中cGAMP的活性没有影响（扩展数据图6d，e）。接下来，我们检查了GPX4对STING激活的影响。GPX4 在DMXAA刺激的293-Dual hSTING-A162细胞中以剂量依赖的方式增强了 IFN-β荧光素酶的激活，而RSL3和FIN56则降低了 IFN-β荧光素酶的激活 （图5a和 图7a的扩展数据）。此外，转染 编码野生型GPX4但不编码GPX4 U73A突变体（ 过氧化物酶活性中断的突变体，其中Sec指向Ala）的质粒的转染 在缺乏GPX4的小鼠胚胎 成纤维细胞（MEF）中引入了突变），挽救了DMXAA诱导的Ifnb表达 （图5b和Extended Data图7b）。这些数据表明 ，尽管GPX4对cGAS活性没有影响，但它通过其酶促活性选择性调节STING依赖性信号传导。 cGAS产生的cGAMP被 位于ER 的二聚STING识别，然后触发STING激活。但是， GPX4的抑制作用不会影响cGAMP与STING和 STING二聚化的结合（扩展数据图7c-e）。将 STING从ER 贩运到ER-高尔基中间舱 或者高尔基体是STING磷酸化和随后的IRF3激活的关键步骤9,31。GPX4缺乏或抑制会使 DMXAA诱导的STING磷酸化减弱（图5c和 图7f 扩展数据）。GPX4抑制和4-HNE均抑制HSV-1- 和cGAMP诱导的STING在高尔基体的定位（图5d 和扩展数据图7g）。V147和N154是 STING的与疾病相关的残基，这些残基之一的突变导致

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GPX4 promotes the Golgi translocation of STING. GPX4 deficiency and inhibition had no influence on the binding of HSV-1 genomic DNA to cGAS (Extended Data Fig. 6a,b), the enzyme activity of cGAS (Extended Data Fig. 6c) or cGAMP activity in macrophages (Extended Data Fig. 6d,e). Next, we examined the effect of GPX4 on STING activation. GPX4 enhanced IFN-β luciferase activation, whereas RSL3 and FIN56 decreased IFN-β luciferase activation in a dose-dependent manner in DMXAA-stimulated 293-Dual hSTING-A162 cells (Fig. 5a and Extended Data Fig. 7a). Furthermore, transfection of plasmids that encoded wild-type GPX4, but not the GPX4 U73A mutant (a peroxidase-activity-disrupted mutant, in which a Sec to Ala point mutation was introduced) in GPX4-deficient mouse embryonic fibroblasts (MEFs), rescued DMXAA-induced Ifnb expression (Fig. 5b and Extended Data Fig. 7b). These data indicate that GPX4 selectively regulates STING-dependent signaling through its enzymatic activity, although it has no effect on cGAS activity. cGAMP, produced by cGAS, is recognized by dimeric STING located at the ER, and then triggers STING activation. However, GPX4 inhibition did not affect cGAMP binding to STING and STING dimerization (Extended Data Fig. 7c–e). Trafficking of STING from the ER to the ER-Golgi intermediate compartments or the Golgi is a crucial step for STING phosphorylation and subsequent IRF3 activation9,31. GPX4 deficiency or inhibition attenuated DMXAA-induced STING phosphorylation (Fig. 5c and Extended Data Fig. 7f). Both GPX4 inhibition and 4-HNE inhibited HSV-1- and cGAMP-induced localization of STING at the Golgi (Fig. 5d and Extended Data Fig. 7g). V147 and N154 are disease-associated residues of STING and mutation of either of these residues causes

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GPX4促进刺的高尔基体易位。GPX4缺乏和抑制对HSV-1结合无影响 基因组DNA到CGA（扩展数据图6a，b），酶 巨噬细胞中cGAS活性（扩展数据图6c）或cGAMP活性（扩展数据图6d、e）。接下来，我们检测了GPX4对刺激激活的影响。GPX4增强型 IFN-β荧光素酶激活，而RSL3和FIN56降低 IFN-β荧光素酶的激活呈剂量依赖性 DMXA刺激293个双hSTING-A162细胞（图5a和 扩展数据图7a）。此外，质粒的转染 编码野生型GPX4，但不是GPX4 U73A突变体（a 过氧化物酶活性破坏突变体，其中一秒到丙氨酸点 在GPX4缺陷小鼠胚胎中引入突变 成纤维细胞（MEFs），解救DMXAA诱导Ifnb表达 （图5b和扩展数据图7b）。这些数据表明GPX4 尽管对cGAS活性没有影响，但通过其酶活性选择性地调节STING依赖性信号传导。 cGAMP由cGAS产生，由二聚体STING识别 位于急诊室，然后触发刺激。然而， GPX4抑制不影响cGAMP与刺和 STING二聚（扩展数据图7c–e）。贩卖 从急诊室到急诊室的中间隔间 或者高尔基体是刺激磷酸化和随后IRF3激活的关键步骤9,31。GPX4缺乏或抑制减弱 DMXA诱导的螫刺磷酸化（图5c和扩展 数据图7f）。GPX4抑制和4-HNE均能抑制HSV-1- 以及cGAMP诱导的高尔基体刺的定位（图5d） 和扩展数据图7g）。V147和N154与疾病相关 这些残留物中的任何一个的刺和突变都会导致

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